A série animada apresenta as aventuras da família Griffin. O ignorante Peter e sua esposa Lois residem em Quahog, em Rhode Island e têm três filhos. Meg, a filha mais velha, é uma pária social, e o adolescente Chris é estranho e sem noção quando se trata do sexo oposto. O mais novo, Stewie, é um bebê gênio decidido a matar sua mãe e destruir o mundo. O cachorro falante, Brian, mantém Stewie sob controle enquanto toma martinis e resolve seus próprios problemas de vida.